Кортизолот и адреналните андрогени

стероидогенеза
Главните хормони од кората на надбубрежните жлезди се кортизол, алдостерон и андрогените.
Синтеза патека на надбубрежните стероиди се разјаснети со анализа steroidogenic ензими. Повеќето од овие ензими кои припаѓаат на семејството на Р450 оксидазите. Р450 ензимот_SCC (CYP11A кодиран од страна на ген се наоѓа на хромозомот 15) се прилепува страничен синџир на холестерол. R450s11 ензим (кодирани од страна на CYP11 ген 1, кој се наоѓа на хромозомот 8) катализира хидроксилација 1 11 11-деоксикортизол и деоксикортикостерон (DOC), соодветно, да се формира кортизол и кортикостерон во областите на решетката и на зракот. Клетките на CYP11 ген zona glomerulosa 2 (исто така локализиран на хромозомот 8) шифрира ензим R450aldo (алдостерон синтаза) кој го катализира 11-хидроксилација, 18-хидроксилација и оксидација-18 11-OK, претворајќи го во кортикостерон и понатаму - до 18-хидроксил sikortikosteron и алдостерон. Сите овие реакции се случуваат во митохондриите на клетките. Во ендоплазматичниот ретикулум P450c17 ензимот (кодирани од страна на генот CYP17, кој се наоѓа на хромозомот 10) има 17 -gidroksilaznoy и 17,20-лиаза активности. Тука R450s21 ензим (CYP21A2 генот кодиран) hydroxylating прогестерон и 17-хидроксипрогестерон 21-ти јаглероден атом. W и -gidroksisteroiddegidrogenaznoy ^5.4-изомераза активност има истите микрозомални ензими што не му припаѓа на семејството на цитохром P450.

Зона и стероидогенеза
Поради разликите во ензими гломеруларна и два внатрешни зони на надбубрежните кортекс функционира како две жлезди, кои се различно регулирани и лачат различни хормони. Значи, во гломеруларната зона, за производство на алдостерон системот, не постои 17-хидроксилаза и затоа не може да биде синтеза на 17 ° C-17 -gidroksiprogesterona hydroxypregnenolone и е претходник на кортизол и надбубрежните андрогени. Синтеза на алдостерон клетки на оваа зона е прилагодлив ренин-ангиотензин системот и калиум.
Зрак и нето зони излачува кортизол, андрогените и мала количина на естроген. Овие зони се регулирани главно ACTH. Тие не се изразени CYP11V2 ген (кодирање R450aldo), а со тоа и реализација на 11-OK алдостерон невозможно.

Апсорпција и синтезата на холестерол
Синтеза на кортизол и андрогени во гредата и нето зони (како и синтеза на други стероидни хормони) започнува со холестерол. Главен извор на холестерол за надбубрежните жлезди се плазма липопротеини, иако холестеролот се синтетизира од ацетат и во себе надбубрежните жлезди. Холестеролот удел доаѓаат од ЛДЛ, сметководство за 80% од своите резерви во надбубрежните жлезди. По стимулација на овие жлезди брзо стероиди се синтетизираат од мала количина на слободниот холестерол. Активира истовремено хидролиза на складирани холестерол естери, фаќање на липопротеин засилена од плазмата и го забрзува синтезата на холестерол од ацетат. Овие брза реакција со посредство на регулирање на стероидогенеза акутна протеин (ѕвезда) - митохондријални фосфопротеинот што ја забрзува холестерол транспорт од надворешниот на внатрешната митохондријална мембрана. Star генски мутации придонесуваат липоидна вродена адренална хиперплазија, веќе на раѓање се карактеризира со тешка недостаток на кортизол и алдостерон.

метаболизмот на холестерол
Реакција, ограничување на брзината на стероидогенезата во надбубрежните жлезди е претворање на холестеролот во прегненолон, и дека оваа реакција е главен предмет на ACTH влијание. Тоа се случува во митохондриите и се состои од два хидроксилација проследено со расцеп на страничниот ланец на холестерол. Сите овие трансформации се катализирана од еден ензим - CYP11A. Секоја фаза бара присуство на кислород и електронски пар, кој служи како донатор на NADPH. Флавопротеин adrenodoxin пренесува овие електрони на протеини adrenodoxin железо сулфур и неговата CYP11A. Како adrenodoxin и adrenodoxin учествуваат во реакција катализирана од CYP11B1. На пренос на електрони за да цитохром P450 микрозомални се случува со P450 редуктаза (други флавопротеин). Прегненолон формирана за понатамошни трансформации мора да ја напушти митохондриите.

Синтеза на кортизол
синтеза на кортизол е претходи од страна на 17-хидроксилација на прегненолон за да се формира -gidroksipregnenolona 17 под дејство на ензимот CYP17 во мазниот ендоплазматичен ретикулум. Тогаш 5,6-двојна врска во 17 -gidroksipregnenolone трансформираат во 4,5-двојна врска под дејство на ензимот комплекс W-хидроксистероид дехидрогеназа: ^5.4-oksosteroidizomerazy, кој исто така е локализиран во мазниот ендоплазматичен ретикулум. Алтернатива (помалку значајни) реакција се случуваат во областа на зрак, го намалува конверзија на прегненолон на прогестерон и понатаму - 17 -gidroksiprogesteron.
Во следната фаза, што повторно се јавува во микрозоми и катализирана CYP21A2, е 21-хидроксилација на 17 -gidroksiprogesterona да се формира 11-деоксикортизол. Ова соединение е подложен на 11-хидроксилација во митохондриите (CYP11B1) за да образува кортизол. Гредата и области на решетката се формираат како 11-во ред, 18-gidroksidezoksikortikosteron и кортикостерон. Сепак, како што е наведено погоре, недостаток во овие зони CYP11B2 митохондријалната ензим ја елиминира можноста за синтезата на алдостерон во нив. Во базални услови (т.е. во отсуство на стрес) стапка се движи секреција на кортизол од 8 до 25 mg (22-69 mm), со просек од 9,2 mg (25 микромоли) дневно.

Видео: Кортизолот и спорт

синтеза на андрогени
Образование адреналните андрогени од прегненолон и прогестерон бара претходно хидроксилација 17 (CYP17), што е невозможно во гломеруларната област. Најголемата количина на андроген е формирана од страна на конвертирање на соединение -gidroksipregnenolona 17 до 19 јаглеродни атоми - DHEA и DHEA-сулфат. Микрозомални 17,20-дезмолаза (CYP17) одвојува од 17 -gidroksipregnenolona својата странична низа на две-јаглерод на 17-та позиција, што резултира со формирање на DHEA која содржи кето група во C₁₇. DHEA под sulfokinazy претворена во DHEA-сулфат (реверзибилна реакција). Друг надбубрежната андроген, андростендионот, која е формирана главно од DHEA (под дејство CYP17) и евентуално од 17 -gidroksiprogesterona (исто така под дејство CYP17). Андростендионот може да се конвертира тестостерон, иако на надбубрежните жлезди лачат минимални количини на вторите. Сами по себе, надбубрежните андрогени (DHEA, DHEA-сулфат, андростендионот) имаат многу слаба андрогена активност и masculinizing ефект на овие соединенија се должи на нивната периферната конверзија во поактивен андроген - дихидротестостерон и тестостерон. DHEA и DHEA-сулфат се секретира од страна на надбубрежните жлезди во големи количини од андростенедион, но квалитативно вториот е повеќе важно, бидејќи тоа е полесно да се врти во периферијата на тестостерон. Таа неодамна се покажа дека синтезата на некои стероидни хормони се случува во нервно ткиво и срцето, каде што тие се, очигледно, како паракрини или автокрините фактори. Стероидогенеза ензими (на пример, W-хидроксистероид дехидрогеназа и ароматаза) се изразени во многу ткива.

регулирање на секреција

На секреција на КОХ и АЦТХ
ACTH, Раковиот хормон за зрак и решетката надбубрежната зони е главен регулатор на кортизол и надбубрежната андроген производство. Сепак, регулирањето на овие процеси да игра улога, и супстанции произведени во себе надбубрежните жлезди - невротрансмитери, невропептиди и азотен оксид. На секреција на АЦТХ, од своја страна, е регулирана на ЦНС и хипоталамусот, каде што произведени невротрансмитери, кортикотропин ослободувачки хормон (КОХ) и на аргинин вазопресин (AVP). Неуроендокриното контрола на секреција на КОХ и АЦТХ се постигне од страна на три механизми.

Ефектот на ACTH на кората на надбубрежните жлезди
Веќе во текот на првите минути по администрација на ACTH го зголемува нивото на стероиди во плазмата. На надбубрежната жлезда зголемување на синтезата на РНК, ДНК и протеини. Хронична стимулација на АЦТХ доведува до хиперплазија и хипертрофија на кората на надбубрежните жлезди, и обратно - дефицит на АЦТХ инхибира стероидогенеза и е придружена од страна на кората на надбубрежните атрофија, намалување на тежината на овие жлезди и протеини и нуклеински киселини во него.

ACTH и стероидогенеза
CRF се врзува со висок афинитет кон нивните рецептори на плазма мембраната на клетките на кората на надбубрежните жлезди, што резултира со активирање на аденилат циклаза и зголемување на износот на cAMP во клетките. Вторите, пак, ја активира интрацелуларен протеин кинази и ѕвезда. Зголемување на холестерол естераза активност, инхибирани синтезата на холестерол и го зголемува естри фаќање липопротеини надбубрежните кортекс. Сето ова го забрзува формирањето на слободниот холестерол и неговата интеракција со ензимот се прилепува на страничниот ланец (P450scc, или CYP11A1) за да се формира A5-прегненолон. Оваа реакција, како што е веќе забележано, ограничување на брзината на стероидогенезата.

} {Модул direkt4

регулирање невроендокрини
секрецијата на кортизол строго контролирани АЦТХ и концентрација на кортизол во ниво на плазма АЦТХ варира во паралела. Неуроендокриното кортекс регулирање на надбубрежната се состои од три механизми: 1) епизодната секреција и регулирање на дневни ritma- 2) реакција на хипоталамо-хипофизата-надбубрежните (систем HPA) за стрес-3) инхибиција на АЦТХ секрецијата на кортизол од страна на повратни информации механизам.

1. Деноноќниот ритам. На епизодната лачење на кортизол дневен ритам наметнати дефинирани централниот нервен систем, со кој се регулира количината на емисии и амплитуда секреторен КОХ и ACTH. Лачењето на кортизол, ниски во доцните вечерни часови, продолжи да опаѓа во првите часови на спиење. Потоа, таа почнува да се зголемува, но откако ќе се разбуди повторно паѓа. За максимум лачење на кортизол на околу половина од вкупната дневна количина. Наспроти позадината на постепено намалување на кортизол во попладневните часови зголемуваше помал амплитудата поврзани со внес на храна и физичка активност. Динамика на секрецијата на кортизол може да се разликуваат од личност до личност, па дури и во истото лице во зависност од природата на спиењето, светло-темно циклус и временскиот распоред на оброци. Деноноќниот ритам секреција, исто така, промени во физичката (тешка болест, операција, повреда или глад) и психолошки стрес (страв, ендогени депресија, манична фаза од манично-депресивна психоза). Тоа е нарушен и патолошки процеси во централниот нервен систем и хипофизата, Кушингов синдром, кортизол метаболни промени, хронична ренална инсуфициенција, и алкохолизам. Ципрохептадин има antiserotoninergicheskim ефект потиснува деноноќниот ритам на секрецијата на кортизол, но и други лекови супстанции обично не го промени.
2. Реакција на стрес. ACTH и плазма кортизол нивоа се зголеми во првите минути од операција или паѓање на нивото на гликоза во Компјутерски продолжен стрес елиминира дневен ритам на секреција на овие хормони. Одговор на стрес започнува во централниот нервен систем и е придружена со зголемена секреција на КОХ и АЦТХ. Пред администрација на гликокортикоиди, како и нивната подобрена ендогени производи во Кушингов синдром, блокови на АЦТХ и кортизол како одговор на стрес. Напротив, по адреналектомија ACTH одговор на стрес е зголемена. Регулирањето на системот НРА е вклучен и имунолошкиот систем. На пример, интерлеукин-1 (IL-1) го стимулира лачењето на АЦТХ и кортизол го блокира IL-1 синтеза.
3. Инхибиција од страна на повратни информации механизам. На трета механизам за регулирање на секреција на ACTH и кортизол е да ја инхибира секрецијата на глукокортикоиди, кој од страна на негативни повратни информации механизам да дејствува врз хипоталамусот и хипофизата. Дека нивниот ефект се остварува на два начина.

Брзо кочење на АЦТХ секреција зависи од брзината на подигнување на нивото на глукокортикоиди, но не и на нивната доза. На реакција се случува брзо (во текот на првите минути), кратко време траењето (помалку од 10 минути), и се остварува, се појавува да биде мембрана наместо класична цитозолните гликокортикоиди рецептори. Одложен и продолжена супресија на АЦТХ секреција зависи од времето на дејствување на гликокортикоиди, и нивните дози. Кога пролонгирана администрација на ниво на гликокортикоиди ACTH продолжува да паѓа и ја губи својата чувствителност кон стимулирање на влијанија. На крајот ова води до целосен прекин на секреција на КОХ и ACTH, и атрофија на зрак и ретикуларни зони на надбубрежната кора. Ова сузбивање на системот HPA се реализира, очигледно, преку класична glucocorticoid рецептор.

Ефект на АЦТХ за производство на андрогени
Производство на адреналните андрогени кај возрасни, исто така, се уредува со ACTH. Дневен RIM секреција на DHEA и андростендионот се совпаѓа со оние на АЦТХ и кортизол. ACTH брзо го зголемува нивото на DHEA и андростендион во плазмата и глукокортикоидите се намали нивната содржина. DHEA-сулфат се метаболизира бавно и затоа е во текот на денот нивото на плазмата е стабилна. За долго време се претпоставува постоење на одредена хипофизата хормон кој го регулира лачењето на адреналните андрогени, но ова не е потврдено.

На метаболизмот на кортизол и адреналните андрогени

Во текот на нивниот метаболизам овие стероиди губат активност и, формирајќи конјугати со глукуронска киселина и сулфурна растворливост се здобијат со вода. Неактивните конјугирани соединенија лесно излачува во урината. Стероид метаболизам и конјугација првенствено се јавува во урина pecheni- 90% од таквите метаболити.

Метаболизмот и излачувањето на кортизолот
Пред елиминација неговата кортизол во урината се подложува на разни трансформации. Во непроменет излез на помалку од 1% од излачува кортизол.

Конверзија во црниот дроб
Меѓу метаболни трансформации на кортизол во црниот дроб најважно, од квантитативна гледна точка, тоа е неповратен деактивирање на ⁴-редуктаза дека регенерира 4,5-двојна врска на прстенот А. производ на оваа реакција digidrokortizol, под дејство на 3-gidroksistero iddegidrogenazy претворена во tetrahydrocortisol. Значителни количини на кортизол, исто така е подложен на дејството на 11 - gidroksisteroiddegidro дехидрогеназа, станува биолошки неактивен кортизон, кои под дејство на ензими што е споменато погоре е формирана tetragidrokortizon. Tetrahydrocortisol и tetragidrokortizon може да стане kortoevye киселина. Сите овие трансформации предизвика излачувањето на приближно еднакви количини на кортизол и кортизон метаболити. Во метаболизмот на кортизол и кортизон, исто така, се формираат и kortoly kortolony и (во помал степен) други соединение (на пример, 6 -gidrokortizol).

Конјугација во црниот дроб
Над 95% од кортизол и кортизон метаболит во црниот дроб за да се формира конјугати со остатоци од глукуронска киселина и сулфурна киселина и во оваа форма се враќа во крвта, и се излачува од урината. Квантитативно поважно е конјугација со глукуронска киселина (во групата на хидро-ksilnuyu во Z-позиција).

Промени во расчистување и метаболизмот
На кортизол метаболизмот, многу услови влијаат. Во детството и староста, тој забави. Хронични заболувања на црниот дроб придружени со намалување на екскрецијата на метаболити на кортизол во урината, иако неговата концентрација во плазмата останува нормално. Во хипотироидизам кортизол метаболизмот забавува и се намалува неговата екскреција во урината. За хипертироидизам, се карактеризира со спротивниот промени. Дозвола намалена кортизол во постот и анорексија нервоза, како и за време на бременоста (поради повисоките нивоа ДСГ). Кај доенчињата 6 -gidrokortizol станува се повеќе и повеќе кортизол. Истото се случува за време на бременоста, естроген, заболувања на црниот дроб и други сериозни хронични заболувања, како и под влијание на лекови кои предизвикуваат синтеза на хепатална микрозомални ензими (барбитурати, фенитоин, mitotane, аминоглутетимид и рифампицин). Физиолошкото значење на овие промени е мал. Сепак, тие се придружени со намалување на уринарниот 17-gidroksikortikosteroidov урината. Овие услови и посилни лекови влијаат на метаболизмот на синтетички глукокортикоиди и со забрзување на метаболизмот и царинење на нив може да влијае на нивната концентрација во плазмата.

Кортизолот и кортизон шант
натриум калиум размена во дисталниот нефрон регулирани од страна на алдостерон. Овој ефект е посредуван бубрежна минералокортикоидните рецептори. Во in vitro услови афинитет гликокортикоиди и минералокортикоидните рецептори во кортизол истото. Сепак, in vivo, па дури и мали промени во нивото на алдостерон промена натриум-калиум размена во бубрезите, додека слободни и биолошки активни кортизол лишени од таков ефект, и покрај фактот дека неговата концентрација во крвта е многу повисоки концентрации на алдостерон. Овој очигледен парадокс е објаснето од страна на дејство на интрацелуларен ензим - 11-хидроксистероид дехидрогеназа тип 2 (11 -HSD2), кој го конвертира кортизол на неактивни кортизон и со тоа да ги штити минералокортикоидните рецептори од кортизол интеракции. Сепак, на многу високо ниво на кортизол во крвта (на пример, во тешка Кушингов синдром) се надмине овој заштитен механизам. Активирање на минералокортикоидниот рецептор на кортизол се зголемува екстрацелуларниот волумен, хипертензија и хипокалемија. Активна супстанција Тасев (glitsirizinovaya киселина) го инхибира 11 -HSD2 кортизол и обезбедува слободен пристап до бубрежна минералокортикоидните рецептори, предизвикувајќи хипокалемија и крвниот притисок. Покрај тоа, во некои ткива присутни изоензим 11-хидроксистероид дехидрогеназа (11 -HSD1), конвертирање на неактивен кортизон во кортизол. Изразување на овој ензим во кожата објаснува ефикасноста на кортизон масти. Уште поважно, на 11 -HSD1 се изразува во црниот дроб. Така, ако на бубрезите инактивира кортизолот, кортизон во вртење, можно е обратен процес во црниот дроб. 11 -HSD1 изразување во масното ткиво може да се објасни развојот на стомачна дебелина и метаболен синдром, во кои нивоата на кортизол не се покачени.

Метаболизам и елиминација на адреналните андрогени
Во метаболизмот се случува адреналните андрогени или нивните распаѓање и инактивација, или конверзија во повеќе активни соединенија - тестостерон и дихидротестостерон. Во надбубрежните жлезди се DHEA е лесно да се конвертираат во DHEA-сулфат, кој му припаѓа на прво место меѓу андрогени излачува од овие жлезди. На црниот дроб и бубрезите, исто така, се претвора DHEA сулфат во DHEA или ⁴-андростендионот. DHEA-сулфат или излачува преку бубрезите во непроменета форма или претворени во 7 - 16 и хидроксилиран деривати и по намалување во 17-та положба - во ⁵-и androstenediol сулфат. Андростендионот или тестостерон, се трансформира, или (по намалување на 4,5-двојна врска) во etioholanolon или андростерон, од кои од страна на намалување во 17-та положба се формираат соодветно etioholandiol и androstenediol. цел андроген ткива, тестостерон е намалена до 5-та положба, се претвора во дихидротестостерон, кои, по vosstanavleniju З-положба форми androstenediol. Метаболитите на андрогените во форма на глукурониди или сулфати се излачува во урината.