Индиректни антикоагуланси

Тромбоза на различни локации е една од водечките причини за инвалидност, смртноста и намалување на животниот век на населението, со кои се утврдува потребата за широка примена во медицинската пракса, лекови со антикоагулантни својства.

А посебно место во областа на превенција од тромбоза припаѓа на орални антикоагуланси. Антикоагуланси за индиректна акција (АЕЛ) се различни во тоа што тие се долго време (месеци, години) кои се користат не само во болниците во различни области, но исто така и во амбулантски (дома) животната средина, форма на порака во форма на таблети и многу пати поевтини од антикоагуланси на директна акција, која се воведе инјекција.

АЕТ (витамин К инхибитори) во светот добива 1 од 200 пациенти, додека во Русија - само 1 од 10000. Во последниве години, обновениот интерес за терапевтски и профилактични АЕЛ кај пациенти со различни патолошки состојби на кардиоваскуларниот систем, невролошки, онколошки, ортопедски болести, пред и по операцијата, кога е преземена и генетски предизвикана тромбофилија. Овој интерес е зголемен дури и повеќе се должи на доаѓањето на рускиот пазар, еден од најдобрите производи од оваа група - Vafarina. Во Русија, 85% од пациентите кои имаат потреба од третман на ИДА, се fenilina, во Русија 90% од клиниките надгледува терапија АЕД, утврдување само индекс на протромбин !!! Во Русија не постојат стандарди за времетраењето на терапијата АЕЛ.

Сите антикоагуланси за индиректна акција се поделени во три главни групи: Monokumariny - zarfarin (Coumadin), Marcumar (falitrom, likvomar, фенпрокумон), sinkumar (atsenokumarin, Синтра, nikumarol) - bishydroxycoumarin - Г и кумарин (bisgidroksikumarin, dikumarol) tromeksan (pelentan, neodikumarin) - indandiona - fenilin (phenindione, ди-devant) dipaksin (difenadion) omefin. третата група на лекови надвор од употреба низ целиот свет поради нестабилноста на нивната акција, токсичност, и голем број на сериозни несакани ефекти.

Во зависност од брзината на времетраењето на проектот hypocoagulation влијание на ефектите од АЕЛ се поделени:

А - на vysokokumulyativnye со долго времетраење на дејството (sinkumar, bishydroxycoumarin);

B - лекови со просечна кумулативна својства (pelentan, neodikumarin) и Б - брзо (10-12 часа од почетокот на рецепција), со краток (околу два дена) последица. На вториот вклучуваат варфарин - со почетокот на hypocoagulation ефект (како што е во споредба со другите coumarins), и брза елиминација на негативни појави на пониски дози или негово целосно откажување.

Главниот механизам на дејство на ИДА - последните чекори на блок синтеза (г-карбоксилација) во клетките на црниот дроб витамин К-зависни фактори на коагулација (FVII, клаузула, подобрување и FII - протромбин) и две физички антикоагуланти - протеин C и својот кофактор протеин S (во помалку и не-прогресивна форма) (Сл. 1).

Сл. 1. Шема на акција за индиректна антикоагуланси.

На дејството на витамин К се појавува во крајната фаза на синтезата на фактори на коагулација: FVII, клаузула, подобрување и FII, како и природните антикоагуланти - протеин Ц и неговите ко-фактор - протеин С. на транзиција неактивни зимогени во активна форма се јавува како резултат korbaksilirovaniya остатоци на глутаминска киселина во овие vitamin- К-зависни протеини. Кога ќе се активира фактори на коагулација korbaksilirovannaya глутаминска киселина се врзува со калциум и со тоа е прикачен на фосфолипиди на клеточната мембрана рецептори (тромбоцитите, ендотелијалните клетки). Во карбоксилација на витамин К се оксидира до епоксид, а потоа се обнови во активна форма со користење редуктаза. Варфарин инхибира витамин К редуктаза и витамин блокови реконституција К епоксид да активен ензим форма (Слика 1) степен на инхибиција на витамин К зависни epoksidreduktazy на концентрација варфарин во црниот дроб, кој пак зависи од дозата и фармакокинетичките карактеристики на дрога во пациентот.

Стапката на намалување на активноста на сите четири фактори на коагулација под влијание на АЕЛ варира. Првиот намалена FVII, при што полуживотот во плазмата е 2-4 часа, а потоа се поправи и клаузула, која половина период до 48 часа, а последните - FII (протромбин), после 4 дена по почетокот на антикоагуланси. Истиот редослед се случува и нивоа реставрација фактор по повлекувањето на лекот: брзо нормализира FVII, подоцна - фикс и клаузула, а потоа - протромбин (неколку дена).

Очигледно е дека со овој механизам на дејство на АЕЛ нивните антикоагулантниот ефект не е итно.

Тоа е докажано дека ефикасноста на антитромботични дејство се должи на намалување на концентрација на плазма FII - протромбин. Затоа, кога пренесување на пациентот од директна дејствување инекции антикоагуланти (нефракциониран хепарин или LMWH) за одржување терапија или профилакса на тромбоза, АЕЛ треба да се администрира за 3-4 дена до откажани хепарини, т.е. пациентот треба да добијат варфарин со дрога хепарин групата во исто време за 2-3 дена. Ако АЕЛ се именувани по укинувањето на хепарин, создадени период на време кога пациентот е надвор од влијанието на антикоагуланси, и зголемување на тромботични процес може да се одржи во исто време - на ефектот на "рикошет" (ефект на повлекување на лекот). Значи укинување на хепарин без дестинација во рок од 3-4 дена од ИДА е бруто тактички грешки, полн со сериозни компликации - retsedivy тромбоза. И обратно, доколку е потребно, за пренос на пациенти со АЕД да добиваат хепарин, Пентасахариди (Arixtra) или други антикоагуланти на директна акција е потребно пред да се откаже, а потоа на 2-3 дена да се започне директно вбризгување на антикоагуланси.

Во 1940 година, група американски биохемичари од Висконсин, под раководство на К. Link`a доделени од слатка детелина силажа изложени, токсична супстанција - dikumarol, предизвикана во 20-тите години на XX век во северниот дел на држави на САД и Канада, смртта на голем број на добиток. Тоа dicumarol (3-3`- метил 4-бис hydroxycoumarin), предизвикувајќи намалување на критични фактори на коагулација протромбин комплекс та беше причина "слатка детелина болест" - фатална хеморагична дијатеза крв. Dikumarol првично се користи како отров за глувци наречен варфарин (Од името abviatury компанија - Wisconsin Аlumni Reseach Foudation, се создаде и да го продаде), а само од 1947 година, која започна на лекот треба да се користи во третманот на миокарден инфаркт.

Варфарин е регистриран во комитет на Руската Федерација Фармаколошки во крајот на 2001 година, а сега е широко застапени во домашниот фармаколошки пазарот. Во моментов, варфарин е речиси универзално ги замени сите други АЕЛ, но неговата широка вовед во клиничката пракса не е можно без лабораториско следење на организацијата на своите активности за правилен избор на дози на лекот.

Како што се користи во клиничката практика варфарин претставен како лево ротирачки рацемска соединението (Сл. 1), кој кај луѓето има висока активност од се врти на. Левогир изомер варфарин брзо се метаболизира во црниот дроб и неговите метаболити - неактивен или слабо активно соединение излачува преку бубрезите. Варфарин нема директно влијание на веќе формирана згрутчување. Целта на третманот варфарин е да се спречи понатамошно згрутчување на крвта и зголемување на нивните димензии (генерализација патолошки процес на коагулација), а исто така се спречи средно тромбоемболиски компликации кои резултираат со различни степени на тежина или ефекти на ненадејна смрт.

АЕЛ употреба кога е потребно е прикажан долгиот и постојан антикоагулантна терапија или профилакса, кога присуството или венска тромбоза закана retsediviruyuschee разни веб-сајтови, особено на високо ileofemoralnyh тромбози и венски тромбози карлицата, со кои се утврдува со висок ризик од ЈП. Непречено продолжена употреба на AED што е прикажано во пароксизмална или постојана атријална фибрилација, особено атеросклеротични и, каде што е достапно, интра-атријална тромб, кој е висок фактор на ризик за мозочен удар. Долгорочни доза АЕД е прикажан со вештачки срцеви залистоци, кога веројатноста за појава на тромбоемболија компликации е многу висока, особено во првите неколку години по протеза. Животно антитромботско терапија е индицирана за голем број на наследна или стекната тромбофилија: недостаток на антитромбин III, антифосфолипиден синдром.

Долготрајната употреба на АЕД е прикажано во комбинација со кардио-селективен бета блокатори во третманот на хипертрофична и дилатациона кардиомиопатија, бидејќи паралелно со прогресија на срцева слабост има висок ризик од интракардијално згрутчување на крвта и, според тоа, исхемични удари на различни внатрешни органи - ФК систем.

А слична продолжено (најмалку 3 месеци) примена на AED што е прикажано по употребата на хепарин во ортопедски пациенти по пластична екстремитети зглобовите, во третманот на скршеници на коските (особено на долните екстремитети) и имобилизирани пациенти за спречување на ДВТ и TE.

Главниот метод на контрола hypocoagulation ефект на АЕЛ е тест за протромбин, која се врши во согласност со препораките на СЗО со предлог во 1937 година Kvikuom метод. Во последниве децении, методологијата на овој тест и евалуација на резултатите е изменета врз основа на утврдување на индексот на протромбин (во%), со користење на случаен примерок на нестандардни тромбопластинско чувствителност, со што се оневозможува правилно издаваат и да се следи терапевтски ефекти на АЕЛ. За жал, оваа техника е широко се користат во многу медицински институции на Руската Федерација и е лоша пракса.

Во моментов, во согласност со препораките на СЗО во светот медицинска пракса контрола на адекватноста на ИДА врши од страна на меѓународните нормализиран сооднос (mho) протромбин тест тема "чувствителност Индекс" (ИСИ), тромбопластинско реагенс. Користење на стандардизирани тромбопластинско во protrombi-нов тест минимизира расипување на повторените студии за да се процени ефектот на АЕЛ hypocoagulation (сл. 2).

Сл. 2. табела пресметка Mho - меѓународен нормализиран сооднос во sopostanovlenii мери индексот на протромбин: Побезбеден - Меѓународен чувствителност Индекс

Со оглед на чувствителноста на индексот на тромбопластинско користи, Mho утврдени со пресметка:

Табела 1 ги покажува начините на Mho пресметка во зависност од големината на Побезбеден откриени на тромбопластинско произведени од различни компании.

Табела 1. Примери Mho пресметка во зависност од големината на Побезбеден

Анализа на голем број на големи мултицентрични студии спроведени во последните години покажаа дека активноста на варфарин protivotrombaticheskaya исто време одржување на Mho рамките 2,0-3,0, и со зголемување на индексот е значително да се зголеми на 3,5-4,5 фреквенцијата и интензитетот на крварење компликации. Овие истражувања покажале дека пациентите со рак и постари пациенти (> 75 години) hypocoagulation ефект на варфарин е веќе доволно кога Mho = 1,4-1,7.

Сето ова доведе до ревизија на претходните препораки за поинтензивен антикоагулантна терапија, главниот недостаток на што претставува ризик од крварење и дека големи дози на кумарин, во почетната фаза на нивната употреба предизвика значително намалување на крв нивоа на големи физиолошки антикоагулантна - C протеини и С.

INR = 24/11 = 2,21,2 = 2,6

Резултатите добиени дозволено на 24 февруари 2003 година. Американскиот национален институт за здравство за да се спречи мулти-центар студија на големи за превенција на рекурентна венска тромбоемболија (спречување). Независна мониторинг група нашле висока предност на ниски дози на варфарин во превенција на венски тромбоемболизам. Терапевтскиот доза на варфарин беше Mho - 1,5 до 2,0.

Клинички значајни промени во потенцијалот на коагулацијата на крвта по првата доза на варфарин не се случи порано од 8-12 часа, максималниот ефект се гледа по 72-96 часа, и еднаш на ефектот на дозата може да биде 2-5 дена.

Во моментов, употребата на конвенционалните порано почетна болус ( "подобрување") варфарин не се препорачува, бидејќи на реална закана брзо намалување на нивото на природните антикоагуланти (C и S протеини) во споредба со FII (protrambin), кој може да предизвика ефект "обратна" - тромбогенеза . терапија варфарин е препорачливо да се започне со дози на одржување од 2,5-5 mg. Пониски почетни дози кај пациенти постари од 60 години, роден во Азија, особено оние на кинески националност, кај пациенти со нарушена ренална и хепатална функција, висок крвен притисок, како и истовремена терапија со лекови кои го зголемуваат антикоагулантниот ефект на варфарин (алопуринол, амиодарон. Ранитидин, симвастатин, анаболички стероиди, омепразол, стрептокиназа, сулфонамиди, тиклопидин, тироидни хормони, хинидин).

Анализа на голем број на големи мултицентрични студии спроведени во последните години покажаа дека антитромботични ефикасноста на кумарински антикоагуланси група, додека одржувањето на приближно иста Mho рамките 2,0-3,0 или повисока, но вредноста Mho >3,5 на фреквенцијата и интензитетот на компликации на крварење зголеми значително (Сл. 3).

Сл. 3. Распоред фреквенцијата на тромбоемболија и крварење во зависност од нивото Mho.

Во моментов варфарин искуство во клиничката пракса може да се препорача во почетната фаза на лекувањето варфарин доза не надминува 5 mg на ден, со последователно прилагодување на дозата на динамиката Mho вредности, кои во најголем број на клинички ситуации мора да се одржува во опсег од 2,0-3, 0, а кај пациенти постари од 65 години - на ниво од 1,4 за да се 2.0.

Сите хеморагични компликации се поделени во под антикоагулантна терапија: минимум - microhematuria, модринки или петехии изглед предизвикани од груб текстил, алишта со хигиенски перење меурот кога мерење на АД мали - видливи за хематурија око (урина розова или боја "месо течна храна"), спонтан носот, достапност sinyakov- голем - гастроинтестинално крварење, крварење во серозни шуплини (плевра, перикардот, перитонеум) ретроперитонеална и интракранијална хеморагија, хематурија придружени со испуштање на згрутчување на крвта и ренална колика. Според широко рандомизирани и ретроспективни студии, сумирани во материјалите на консензус антитромбинска терапија американските, правилно насочена лабораториски мониторинг Mho за антикоагулантниот ефект на варфарин, зачестеноста на мали крварења не надминува 1-2%, и големи - до 0.1% од сите пациенти добивањето варфарин. t k. N контраиндициран во првиот триместар од бременоста и Дениа oagulyantov C протеини (особено заразни septicheskomologii)

Табела 2 ги покажува корекција на алгоритам почетна доза на варфарин за време на почетните вредности Mho соодветно за секој пациент.

Табела 2. Титрирање на доза на варфарин според Mho

АЕЛ се голем број на контраиндикации за употреба на: тешки оштетување на црниот дроб, акутен хепатитис и цироза на црниот дроб (од било која причина), поновата историја на хеморагичен мозочен удар (во рок од 6 месеци пред третманот), историја на последните гастроинтестинално крварење. За разлика од ИДА хепарин не смее да се користи за акутен и субакутен синдром DIC (со тешка CHF) какво било потекло (особено инфективни и септичен). За овој синдром се карактеризира со намалување на нивото на концентрација во крвната плазма на природните антикоагулантни протеини C и S ( «потрошувачка Patiala"), синтезата на која може да биде истовремено заклучена индиректна антикоагуланти, кој може да бидат потешки за синдромот на прва (тромботични) фаза ICE клинички врз основа на нарушување на микроциркулацијата .

Варфарин е контраиндициран во првиот триместар од бременоста, што е за. Тој може да се промовира дефекти предниот дел на черепот (нос натопи изедначување лица et al.) Преку блокадата на ензими кои се вклучени во табот на коските кај фетусот во првиот триместар од бременоста.

Во моментов флеботромбоза Терапијата започнува со 4-7 ден администрација на хепарин. Варфарин е пропишано истовремено со хепарин за 3-4 дена додека не се откаже, без опасност од опасни антикоагулантна терапија, бидејќи минималната терапевтски дози. Хепарин откажете на ниво на Mho = 2,0-3,0.

Оптималното времетраење на превентивна терапија е ефикасно да се спречи повторување на тромбоза со минимален ризик од крварење. На фреквенцијата на ненадејна смрт поради рекурентна длабока венска тромбоза и пулмонална емболија релапс, веројатноста за фатално крварење, со соодветна терапија AED - Mho = 2,0-3,0 значително ниски и споредливи. Пациентите со масивни ЈП. респираторна инсуфициенција, тешка синдром postromboflebiticheskim потреба од долгорочна антикоагулантна терапија: од 3-6 месеци до една година. Работниот комитет на Меѓународното здружение за употреба АЕЛ Тромбоза и Хемостаза препорачува врзување 3 месеци АЕД превенција, сите пациенти со акутен симптоматски тромбоза, со Mho одржување на 2,5.

На траење на профилакса зголеми на 6 месеци во случаи на идиопатска тромбоза. Некои пациенти со идиопатска тромбоза препорачливо да се спроведе студии во присуство на молекуларна генетски-зависни тромбофилија: Leydenga ген мутација протромбин G20210A, дефицит на антитромбин III, на протеин C и S, присуството на антифосфолипидни антитела. Во случај на откривање на недостаток на протеин C, и S, ASF, хомозиготна времетраење мутација G20210A профилакса се зголеми на 2 години.

За примарна превенција на коронарна срцева болест кај пациенти со многу висок ризик од развој на (метаболички синдром, хипертензија, атерогените dislipoprteinemiya, тип II дијабетес, прекумерна тежина, пушење, семејна историја на КСБ) со контраиндикации за аспирин ниски дози на варфарин (Mho = 1 5) тоа може да биде алтернатива. Во отсуство на контраиндикации за комбинација аспирин тоа е можно да се користат ниски дози (75-80 mg), варфарин (Mho = 1,5). Изолирана варфарин со Mho ниво од 1.5 до 2.0 во пациенти со CAD го намалува ризикот од миокарден инфаркт и коронарна смрт за 18%, кога се прима аспирин (100 - 150 mg, во поглед на несакани ефекти), во слична група на пациенти овие бројки само намали на 8%.

Во мултицентрична студија на состанок хепарин за 28 дена по транзиција 999 на варфарин кај пациенти со АМИ намали болница смртност од 14% во споредба со стапката на смртност кај пациенти кои не се третирани со варфарин. Варфарин вклучени во програмата за лекување AMI по 27 дена од почетокот до крајот на 37 месеци следење, намалување на вкупната смртност од 24%, бројот на повторување на миокарден инфаркт од 34% и исхемичен мозочен удар за 55%, додека на појавата на крварење фиксна во 0,6% година.

Кај пациенти со атријална фибрилација, чија фреквенција кај лицата постари од 75 години изнесува 14%, исхемичен мозочен удар развиен во 23,5% од случаите. Обнова на синус ритам кај пациенти со атријална фибрилација (или дрога или кардиоверзија) се придружени со систем ТЕ во 1-3% од случаите, која може да се развие во текот на неколку денови или дури и недели по успешното кардиоверзија, диктира дека профилактичка употреба на варфарин. Во овие случаи, се препорачува доделување варфарин (Mho просек = 2.5) за 1 недела пред кардиоверзија и 4 недели после. Профилактичка администрација на варфарин кај оваа група на пациенти за да се намали ризикот од мозочен удар и ненадејна смрт, односно 68 и 33%.

Во третманот на пациентите со акутен коронарен синдром или да ги развијат директни антикоагулантна во 3-10% од случаите постои развој на хепарин-индуцирана тромбоцитопенија - бројот на тромбоцитите е намален на помалку од 100.000, во придружба на "враќа" повторливи тромбоза. Овој синдром бара итно повлекување на хепарин, кој диктира потребата за одржување на варфарин антикоагулација (ACS пациенти или МИ) со Mho на 1,5-2,0, но не и погоре.

Крварењето е од најзначајните и опасни компликации кај пациенти АЕЛ. Годишната стапка на крварење за време на терапијата со варфарин е 0,9-2,7% фатална 0,07-0,7% хеморагичен мозочен удар претставува 2% од сите крварење.

Во првите месеци од третманот обично вклучува ризик од крварење (3%) се должи на нестабилност на нивото на коагулација при изборот на доза на варфарин. Во проценката на ризикот крварење фактори треба да се земат предвид следниве одредби:

Ако за време на терапијата со варфарин имаше крварење, потребно е да се процени степенот на тежината, идентификација итни Mho, појасни дозирање режими и третман со други лекови.

На високи стапки без крварење Mho (5,0-9,0) 1-2 прескокнете дозирање, за контрола Mho и да продолжи со терапија за терапевтски напредок Mho вредности. Во присуство на "мали" крварење на тактиките опишани погоре треба да се додаде витамин К1 од 1,0 до 2,5 mg. Доколку е потребно итно клинички манифестации корекција на крварење, дозата на витамин К1 треба да се зголеми до 4 mg.

Кога клинички знаци на "средно" или "големи" крварење дрога треба да биде целосно укинат кај пациенти кои примаат варфарин, додели интравенски витамин К1 - 5,0-10 mg (ако е потребно да се повтори), со интравенска администрација на концентрати на факторите II, IX, X или свежо смрзната плазма по стапка од 15 ml / kg.

Така, антикоагуланти на индиректни акција - прва линија на лекови во примарна и секундарна превенција на повторна појава или развој на ре-инфаркт, во продолжен профилаксата и третманот на синдромот на "венска тромбоемболија". Во моментов, во групата на лекови со антагонистичко дејство на витамин К (hypocoagulation ефект), што доведува варфарин одвива со брз почеток на дејство и релативно низок кумулација минимални несакани ефекти. Контрола на терапевтско ниво на антикоагулација потребни за спроведување на податоци Mho (оптимално ниво = 2,0-3,0), кој обезбедува соодветна и споредлива доза избор ИДА подготовка избегне компликации на крварење со различна клиничка тежина.

Миокарден инфаркт. AM Shilov