Паратироиден хормон

PTH се излачува од страна на четири жлезди се граничи со тироидната жлезда на вратот. Тежината на секој од нив е во просек од 40 mg. Две горниот жлезда обично се наоѓа во капсула задната површина на тироидната жлезда и два долни - во нејзиниот долен раб. Сепак, на локацијата на паратироидните жлезди не е константна, а во 12-15% од здравите луѓе таму е исто така една петтина железо. Паратироидните жлезди се формирани од третиот (понизок жлезда) и четвртата (горниот) фарингеалната торбички. Мигрирање надолу, секој од нив може да се следи на тимусната жлезда во предниот медијастинум. Непостојаност и локализација на паратироидните жлезди значително го отежнува нивното хируршко отстранување.
Овие жлезди се состои од епителните клетки и масти стромалните. Меѓу епителните клетки е доминирана од страна на т.н. главни, јасно цитоплазмата која ги разликува од поголемите содржи гранули еозинофилна цитоплазма oxyphilous клетки. ПТХ е присутна и во мобилен tipov- во различен регулирање на секреторен активност останува нејасни.

секреција PTH

На секреција на PTH, кој го регулира екстрацелуларниот калциум самата концентрација е под строга контрола на концентрацијата. Фидбек помеѓу нивоа на PTH и концентрацијата на калциум во серумот е опишан од страна на неговата крива на сигмоиден, со најстрмните дел од крива одговара строго нормални флуктуации во серумските нивоа на калциум.
Клетките паратироидните жлезди "се чувствува" концентрација на јонизиран калциум нивните рецептори, во релативно голема количина се отстранува од надворешната страна на клеточната мембрана, - автомобил. Овој рецептор е 120 kDa молекуларна тежина е поврзана со Г-протеин и член на Ц-групата суперфамилија на рецептори. За амино киселина секвенци хомологни на CaR на метаботропски глутамат рецепторите во ЦНС рецептор-аминобутерна киселина тип Б и голема фамилија на pheromone рецептори. Перцепцијата на нивото на калциум и други јони клетки е посредувана од страна на голем екстрацелуларниот домен на возилото. Како и другите конјугиран со Г-протеин спарен рецептори, кола се состои од седум трансмембрански домени поврзани интрацелуларен јамки кои директно се поклопува со рецептор со G-протеини.
Наскоро по откривањето на возило е прикажано дека таа мутација на овој рецептор ген семејството доведе до развој на бенигна gipokaltsiuricheskoy хиперкалцемија (SDGG), предизвикано од нарушување чувствителноста на паратироидната жлезда и бубрежна калциум. Автомобилот е изразува не само во паратироидните жлезди. Тие се добро застапени во плочи мозокот, кожата, раст на коските, желудникот и цревата. На тироидната жлезда C-клетки, тие посредува промени калцитонин секреција во одговор на зголемување на нивото на екстрацелуларниот калциум и во дисталниот нефрон се регулира екскреција на калциум. Доказите се појавуваат за улогата на овие рецептори во други ткива.
Сигнал за да се подигне екстрацелуларниот на нивото на калциум, што резултира во инхибицијата на излачувањето на PTH е посредувано, што се појавува да биде зголемување на интрацелуларната концентрација на калциум. Автомобил со G_q-протеин интерфејс директно со phospholipase C, која hydrolyzes fosfaditilinozitol-4,5-дифосфат (fif₂) Да се ​​формира вториот интрацелуларен гласници - IP3 и диацилглицерол. IF₃ Се врзува со ендоплазматичен ретикулум за ослободување на калциум од мембрана продавници. Тоа доведува до брзо зголемување на својата интрацелуларната концентрација, проследено со зголемена приливот на екстрацелуларниот калциум во клетките. Не е јасно кој од овие процеси (ослободување на калциум од интрацелуларен продавници и прилив на надворешните калциум) игра важна улога во инхибиција на секреција на паратхормон. Друга супстанција формирана од страна на дејството на фосфолипаза C, диацилглицерол, активатор на протеин киназата C (чувствителни на калциум и фосфолипиди). Овој ензим исто така, влијае на лачење на паратхормон паратироидните жлезди. Покрај тоа, автомобил активирање спречува формирањето на кампот, што пак може да се утврди чувствителноста на паратироидната жлезда на ниво на екстрацелуларниот калциум.
Со зголемување на концентрацијата на калциум во серумот на почетокот инхибира паратхормон секреција веќе заврши содржани во секреторни гранули. Ова се должи на блокада на секреторен гранули фузија со клеточната мембрана и празна. За разлика од повеќето од клетките во која егзоцитозата на секреторни гранули и бара присуство на калциум е потисната со намалување на своите интрацелуларната концентрација, паратироиден клетки реагираат на намалување на јонизиран калциум се зголеми PTH секреција. Во овие клетки, улогата на калциум врши, очигледно магнезиум. Всушност, постои намалување на интрацелуларната продавници на магнезиум предизвикува реверзибилна хипопаратироидизмот.
Промени во серумски калциум влијание не само на лачењето на PTH, но неговата синтеза, mRNA стабилизирање preproPTG и евентуално подобрување на транскрипција на генот за PTH. Резерви заврши паратхормон паратироидните жлезди при максимална брзина недостасува секреција не повеќе од 1,5 часа. Затоа, во одговор на долгорочни хипокалцемија мора да се активира синтезата на овој хормон.
Уредување ген PTH, исто така, зависи од нивото на витамин D: висока концентрација на l, 25 (OH) 2 D инхибира процесот. ПТХ синтеза - еден од главните објекти на задругата ефектот на хормоните на хомеостазата на калциум. Навистина, во третман на секундарен хиперпаратироидизам кај пациенти со бубрежна остеодистрофија во дијализа со користење на аналози на витамин Д

Синтеза и обработка на паратхормон

PTH е пептид од 84 амино киселински остатоци со молекуларна тежина од 9300. Нејзиниот ген се наоѓа на хромозомот 11, енкодира претходник, наречен preproPTG која содржи 29 екстра амино киселински остатоци од N-завршетокот на зрели PTH. Во овој сегмент на молекулата се состои од 23 остатоци сигнал секвенца ( "пред" секвенца) и 6 остатоци prohormone. секвенца сигнал во молекулата preproPTG извршува истата функција како и во другите секретира протеини преку обезбедување на специфични препознавање на пептид честички кои се врзуваат на пептид синџирот на синтетизира со рибозомот и да ги насочи во луменот на ендоплазматичниот ретикулум.
Во ендоплазматичниот ретикулум сигнал пептидаз секвенца се прилепува од preproPTG и proPTG формирана се транспортира со апаратурата за Golgi, каде што ензимот furin сече намалува "про" секвенца. PreproPTG исчезнува многу брзо, но proPTG полуживотот во ќелијата е околу 15 минути. proPTG обработка се одвива многу брзо, и оваа молекула, за разлика од другите прохормони (на пример, про-инсулин), крвта не се добие. Оставањето апарат Golgi, спакувани во секреторен PTH гранули, каде што се чуваат пред да се секреција.

Видео: паратхормон 1200 1000 Pezzolato Тапани chipper1

На елиминација и метаболизмот на PTH

} {Модул direkt4

Полуживотот на серумскиот паратхормон е 2-4 минути. Во црниот дроб и бубрезите молекула недопрена PTH (1-84) расцепува помеѓу амино киселински остатоци 33-34 и 36-37 на N-терминал и C-терминалниот фрагменти. Назад на крвта се разликуваат главно C-терминалниот фрагменти од PTH молекули кои се филтрираат од страна на бубрезите. Во хронична бубрежна инсуфициенција, овие фрагменти се акумулира во серумот. Додека примарна активност на PTH е концентрирана во неговиот N-терминал фрагменти, односно централен дел и C-терминалниот фрагменти исто така, очигледно не се инертни фрагменти. Таа неодамна се покажа дека тие можат да имаат биолошки ефект преку свои рецептор.

Методи за одредување на PTH

Во моментов, за определување на недопрена PTH (1-84) се користат методи immunoradiometric (ИРМА), или immunohemilyuministsentnogo (IHLA) анализа двојно антитела кои детектираат промени на ниво на хормон во опсег 10-60 pg / ml (1,6 pmoles / l). Користење на антитела на две антигенска детерминанта (а - во близина на N-крај, а вториот - во близина на C-завршетокот од молекулот) овозможува да се утврди содржината на недопрена биолошки активни хормон. Овие методи се сензитивни и специфични и може да се утврди не само што се зголеми, но, исто така, се намали нивото на PTH. Ако хиперкалцемија е предизвикана од хиперпаратиреоидизам, нивото на серумскиот паратхормон треба да се однесе и ако тоа не е поврзано со хиперактивност на паратироидните жлезди, концентрација на паратхормон треба да се намали. Така, со користење на овие методи може да се врши на диференцијалната дијагноза на хиперкалцемија.
Подоцна метод за одредување на недопрена PTH беше подобрена, и тоа го користи само што антителото за епитоп формирана од страна на амино киселински остатоци N-завршен дел од молекулот на хормон (обично 1 до 6). Ова подобрување е потребно откако беше откриено дека методот на двојно антитела се определува не само ПТХ (1-84), но исто така и на индивидуалните фрагменти што се создава при ин виво метаболизмот на хормонот и се акумулира кај пациенти со хронична бубрежна инсуфициенција. Во серумот на овие пациенти да ги споделат големи паратхормон фрагменти имаат околу 50% ПТХ (1-84), метод забележлива двојно антитела. Паратхормон, дефинирани од страна на нови методи, се нарекува "солидна", "биоактивни" или "непроменети."

Биолошките ефекти на паратхормон

Примарната функција на PTH е да се дејонизирана регулирање на калциум преку дејствување на основните тријада на целните органи - коска, цревни мукоза и бубрезите. На апсорпцијата на калциум во цревата PTH делува индиректно од страна на зголемување на производството на бубрежната метаболит на витамин D - 1,25 (OH)₂D, и која го подобрува апсорпцијата на калциум. Конечниот резултат на влијанието на паратхормон во овие три тела се намалува за зголемување на калциум влез во екстрацелуларната течност, м. Е. За да се спречи хипокалцемија. Отстранување на паратироидните жлезди, што доведува до тешка хипокалцемија и на крајот - да тетанија и смрт.
Во бубрегот, PTH директно влијае на реапсорпција на калциум, фосфат и бикарбонат. Иако количината на калциум со натриум реапсорбира во проксималните тубули згрчена, казната регулирање на екскреција на калциум се јавува во дисталните нефронот. ПТХ се зголемува драстично реапсорпција на натриум во дисталните извиткани тубули. Познато е дека калциумот е активно се транспортира против електрохемиски градиент, но дека тоа влијае на паратхормон не е сосема јасно во овој процес. Сепак, јасно е дека, од физиолошка гледна точка, ограничување на губење на калциум во урината - е една од најважните механизми за одржување на стабилноста на јонска концентрација во серумот.
Во проксималната тубула бубрезите PTH инхибира реапсорпција на фосфат. Во овој сегмент нефронот фосфат се пренесуваат преку апикалната мембрана на клетките посебни натриум фосфат Cothran-sporterom- извор на енергија за транспорт е натриум фосфат градиент. PTH инхибира реапсорпција на фосфат и натриум, намалување на брзината на движење на подвижна од цитоплазмата на апикалната мембрана на клетките. ефект Количината phospha-turicheskogo PTH може да се измерат со споредување на тубуларна реапсорпција на фосфат (CRF) со клиренс (K) и креатинин фосфат (CRF = 1 - K_f/ K_{креативни}- CRF нормално се движи од 80 до 97%) или од страна на пресметување на бубрежна прагот за фосфат според стандард nomograph. Зголемена екскреција на фосфат под дејство на PTH доведува до промена во неговата концентрација во серумот (хипофосфатемија со хиперпаратиреоидизам). Покрај тоа, PTH инхибира Na-H-и antiport хиперпаратиреоидизам, сепак карактеризира со оштетен бикарбонат реапсорпција и лесно hyperchloremic метаболна ацидоза.
Fosfaturichesky PTH ефект спречува зголемување на нивото на серумски фосфат предизвикана од дејството на хормонот на коскената ресорпција. Инаку ќе има формирање на калциум фосфат комплекси и (- бубрежна остеодистрофија пример) е зголемена во крвта. Намалени нивоа на јонизиран калциум во крвта под влијание на објавени фосфат од коскената е важна причина за прогресивни секундарен хиперпаратироидизам кај ренална инсуфициенција кога дозвола фосфат се намалува. Во такви околности, се формира еден вид на позитивни повратни информации: колку повеќе стимулира коскената ресорпција и го зголемува нивото на фосфати, толку повеќе се изговара хиперпаратироидизам.

Механизмот на дејство на паратхормон

Кај цицачите таму паратхормон рецептори (rPTG) на два вида. Некои од нив (rPTG-1) комуницираат и со двата PTH и PTH-како пептид (PTGPP), додека вториот (rPTG-2) се активира само PTH. Овие рецептори различно се дистрибуира во ткивата. Коските и бубрезите rPTG-1 е гликопротеин со молекуларна тежина од 80000, кои припаѓаат на суперфамилија на рецептори, заедно со Г-протеини. Таа има типична структура на таквите рецептори, кои содржат голема екстрацелуларниот домен, домен седум трансмембрански цитоплазматски и опашка. PTH се врзува за екстрацелуларниот домен на рецепторот, што доведува до активирање на G-протеини. PTH рецептори припаѓаат на мали пептид хормон-рецептор подфамилија, која вклучува секретин рецептори, вазоактивни интестинален полипептид (VIP), адренокортикотропен хормон (ACTH) и калцитонин.
Структури PTGPP паратхормон и имаат голема сличност и се слични со структурата на секретин, ВИП, калцитонин и ACTH. Сите овие пептидни хормони содржат N-терминалниот спирален домен директно активирање на рецептор, и слични во непосредна близина домени на кој што тие се поврзе со рецепторот. Со се бара во однос на PTH рецептор за активирање на амино киселински остатоци од 1 до 6 d- скратена аналози на недостаток на овие остатоци (на пример, PTH 7-34) се врзуваат за рецепторот, но не го активирање, а со тоа и се конкурентни и антагонисти на PTH. Старт врзување на рецепторот на хормони домен содржи секвенца на амино киселински остатоци од 18 до 34-тата. Иако недопрена PTH се состои од 84 остатоци, секвенца 35-84, очигледно, не е потребно за врзување кон rPTG во коските и бубрезите. Сепак, ние не може да се исклучи постоењето на еден рецептор за што C-терминал секвенци кои можат да посредува во многу различни ефекти на паратхормон.
PTH-1 рецепторот се врзува и PTH PTGPP со еднаква афинитет. Потребни се двајца G-протеин (G_s и G_q) Во активна состојба во која тие се однесуваат на GTP. G протеин_s се совпаѓа рецептор-аденил lattsiklazoy, на тој начин формирајќи вториот интрацелуларен гласник - cAMP. Протеин G, исто така,_q конјугати со други рецептор ефекторни систем - фосфолипаза С, со што се зголемува интрацелуларен концентрација на калциум и доведува до активирање на протеин киназа C. Не е јасно кој од вториот комуникација (cAMP или интрацелуларен калциум, диацилглицерол) посредува одредени клеточни ефекти на PTH, но природен експеримент укажува на имено улога во регулирањето на cAMP gomostaza калциум и фосфат екскреција. Така природен експеримент е pseudohypoparathyreosis (GWP) на која ќе предизвика хипокалцемија и екскреција на фосфати неосетливост се nulmutatsii паратхормон на еден од алели на генот стимулативниот подгрупата G_s-протеин - G_s (GNAS1).

Видео: Фази на работа во вистинска gynecomastia

PTGPP

PTGPP излачува во големи количини од страна на малигни тумори активира rPTG-1 и предизвикува тешка хиперкалцемија. Сепак, физиолошка улога на PTGPP се разликува драстично од онаа на PTH. PTGPP се произведува во многу ткива, како на фетусот и зрели организмот. Експериментите со ген нокаут и PTGPP експресија во одредени ткива покажуваат дека овој пептид регулира пролиферацијата и минерализација hodrotsitov и калциум транспорт низ плацентата, т. Е. кои се потребни за нормален развој. Во постнаталниот возраст PTGPP вклучени во интеракцијата на епителните ткива и мезенхимални, утврдени од страна на развојот на млечните жлезди, фоликулите на кожата и косата. Под физиолошки услови PTGPP обично делува локално отколку системски.