На имунолошкиот одговор на епител и бактерии пат на активација на апоптоза на цревата

На почетокот на процесот на признавање на бактерии со епителните клетки за неколку минути се активира NFkB, МАРК и IRF3. На изглед во јадрото ДНК-врзувачки фактори на транскрипција води кон нов trankriptsii број на ефекторни молекули. Истражувањата спроведени со користење на големи генската експресија профилирање технологии овозможуваат да се идентификува транскрипција на антибактериски пептиди, цитокини, адхезија молекули, хемотакса гласници антиапоптотички протеини и метаболички ензими кои се вклучени во уништување на бактериите и заздравувањето на раните.

Речиси сите од промотори на воспалителни ефекторни гени се потребни за активирање NFkB-врзувачки локуси. Покрај тоа, ефектори вклучени во раните фази на воспаление, често имаат promotorsvyazyvayuschie локуси за МАРК-активира транскрипција фактори (cJun, CREB / ATF). Првично, овие фактори на транскрипција зголеми изразување на неутрофили-специфични хемокини и леукоцитна адхезија молекули. Неутрофили инфилтрација доведува до класична хистолошки промени карактеристика на акутно воспаление.

средно ефектори фаза често се наоѓаат IRF-врзувачки локуси на нивните промотори. Овие ефектори да предизвика појавата на хемокини, фактори за раст и адхезија молекули (меѓуклеточната адхезија молекула 1, моноцити хемоатрактант протеин 1) потребни за вклучување на моноцити процес.

Сето ова води до хистолошките промени во форма на лимфоцитна инфилтрација и формирање на грануломи. Многу е веројатно дека cJun, CREB / ATF протеини и IRF-работат во комбинација со NFkB на соодветно промотор за транскрипција оптимални резултати. Како резултат на тоа, појавата на фагоцитите (понекогаш придружени со учество на имунорегулаторни и фагоцитоза на макрофагите и имунокомпетентни лимфоцити) доведува до уништување на "проблемот" микроорганизми и иницира адаптивниот имунолошки систем.

Научниците се само почетокот да се разбере механизми на специфичноста на имунолошкиот одговор. Транскрипција техника профилирање укажуваат на тоа дека бактериски лиганди (LPS и PGN) ја играат улогата на медијатори во одговорот, оптимално за антибактериска активност.

вирусна сигнали (DsRNA), модифицирана со TLR3 и TLR7, гени извлечена со антивирусно дејство. "Потсекување" специфични транскрипциониот одговор од TLR-специфични сигнали може да биде дополнет на адаптер молекули во интеракција со ТИР-домен специфични подгрупи TLR. Исто така, треба да се запомни дека за време на инфекции ин виво одредени микроорганизми "нуди" неколку Мамре клетката домаќин. Цревната микрофлора има и Грам (LPS-TLR4), и грам претставници (PHN TLR2). Многу од нив припаѓаат на флагеларни (TLR5), и сите, најверојатно, ќе имаат CpG-ДНК (TLR9).

Овие компоненти, како што посочи, објавен на смртта на телото. Покрај тоа, за време на инфламаторен одговор е зголемување на ендогени изразување на проинфламаторни медијатори како што се IL-1 или TNF, кои го активираат средно сложени шеми на генската експресија.

Од патогени и други стрес вродени активира проинфламаторни патека (на пример, NFkB), кои се вклучени во процесот на клеточно воспаление, тие се стимулира и проапоптотичките пат (каспаза посредство), веројатно ќе доведе до отстранување на инфицирани или неповратно оштетени клетки. Апоптоза има карактеристични морфолошки карактеристики и вродени генетски контролира механизмот со кој клетки може да се самоуништи одредена максимална додека чувањето на околните клетки.

Апоптоза се врши преку различни ефекторни арсенал цистеин аспартат-специфични протеази (каспази), Кои во активна состојба се врши ограничено протеолиза од мноштво на структурни и регулаторни протеини, со што ефикасно и заврши (за околните ткива) "демонтирање" кафезот и дефинирачка карактеристика на апоптоза морфолошки промени. Овој процес е внимателно регулирана. Ефекторните каспази постојат во неактивна форма зимоген пред започнување на каскада иницирање спротивно дејство каспази. Активирање на каспазите може да се случи во неколку начини.

Во случај на внатрешната патека на ќелијата број на стрес фактори (метаболички стрес, уништување ДНК, Престанок на фактори за раст или хормони) доведува до пенетрација на митохондријални цитохром c во цитозолот. Овој процес е под контрола на рамнотежата меѓу про и анти-апоптотичен членови од фамилијата Bcl-2. Овие протеини може да heterodimerize едни со други, и се верува дека релативно изобилство на проапоптотичките членови (во споредба со антиапоптотички) им овозможува на формирање на митохондриите-цијални "Време", која оди преку цитохром-c.

Во присуство на цитохром-c во цитоплазмата Тоа го одредува формирање на сложена структура наречена apoptosome, кои се потребни за да се активира иницијатор каспаза-9 и последователните ефекторните каспази на. Во случај на настани на надворешниот пат екстрацелуларниот врзувачки лиганди, доведува до активирање на комплекси на клеточна смрт рецептори. Типично, оваа членови на семејството TNF-рецептори (TNF-R, ФАС, TRAIL итн), која посредува протеин собранието вршење мотив смртта на домен.

Еден од нив е TRADD (Поврзани со смртта на домен протеин TNF-рецептор) кои се поврзува со homotypic средно адаптер протеини, исто така, содржи смрт домен (на пр, со придружните домен протеин Fas смрт). TRADD содржи смрт ефекторни домен (DED), кој пак се доведува во реакција со протеини имајќи DED, како што се про-каспаза-8. Изградба на про-каспаза-8 се верува дека може да доведе до autocatalytic активирање на каспаза-8 (според "модел на индуцирана близина"), а потоа и распаѓањето на низводно ефекторните каспази.

Благодарение на последните истражувања, се дозна дека на TLR и МОО-протеините може да го активирате надворешниот пат на апоптоза и да се користи многу на истиот сигнал кола. Овие откритија се вградија во темелите за појава на парадигмата, суштината на кој лежи во фактот дека, кога клетката се соочува со некои потенцијално катастрофални за нејзиното влијание (микробиолошки или физички, како што се хипоксија), а истовремено се активира проинфламаторни и проапоптотичките начин. Тоа е важно да се утврди ова време на фактот дека активирањето на NFkB (и MAPKK) е патека на преживување. Студии на генетски модели на глувци потврдија клучната улога на NFkB во антиапоптотички контрола.

Мутирани глувци изгубиле подгрупата p65 NFkB, умре во матката поради масовното апоптоза во ткиво на црниот дроб. Раса на глувци, кои имаат само null алели во IkKb Ente-ROCIT црево кои вообичаено не се откриваат никакви абнормалности, но во системска стрес (транзиторен исхемичен дебелото црево) прослави голем апоптоза на ентероцитите. Фармаколошки инхибиција на NFkB, потенцијален проапоптотички стимулирачки фактор се користи како хемотерапевтски акција. Зошто е активација на NFkB е од суштинско значење за преживување?

Во прилог на поттикнување NFkB проинфламаторни медијатори нејзиното активирање истовремено предизвикува индукција на анти-апоптотичен ефекторни протеини (на пример, членови на семејството Ал, cFLIP, Bcl, како и инхибитори на апоптоза протеини), кои се неопходни за блокирање на апоптотичен сигнал на многу фази од процесот на контрола и да го прекине каспаза активирање. Во такви околности, апоптоза и го запира процесот на клеточно воспаление.

Од друга страна, во случај на сигнал слабеењето проинфламаторни под влијание на одредени фактори на стрес каспазното активирање може да биде поволна: активира каспазите може да делуваат на принципот на негативни повратни информации на начини за да преживее со уништување на сигнализација медијатори на воспаление. Под овие услови, клетките изложени на стрес на апоптоза, која се самоуништи (без лиза) убивање на странски бактерии или предизвикување секундарна воспалителна реакција.

многу микробиолошки и вирусни патогени лачат ефекторни протеини кои го инхибираат активирање на NFkB и патишта на MAPK. Тоа дејствува како механизам на имуносупресија и индукција на апоптоза во регулаторната клетки. Во контекст на мобилните стрес причина изјави податоци да бидат внимателни при доделување антиинфламаторни лекови.