Генетска регулација на диференцијација на матични клетки на тенкото црево

Од матични клетки да се случи Четири популација на клетки на тенкото црево. Со користење на различни пристапи, се покажа дека клучна улога во диференцијација на одредени клеточни популации сигнализира патеката игра изрез. Експресија на изрез придружени со исчезнувањето на пехар, Paneth клетки и ентероендокрина клетки, а зголемување на популацијата на клетки кои се размножуваат. Изрез сигнализирање активира хЕС-1 и го инхибира фактори Math1 и ngn3, потврдувајќи неговата улога во клеточната диференцијација.

промена Изрез патека сигнализација од страна на затворање на средно клучни елементи на оваа патека е придружена со хиперплазија на пехар клеточната пролиферација на прогениторни клетки. Слично на тоа, употребата на растворливи инхибитори на y-секретаза, дека го инхибираат активирање на изрез на сигнализирање, во комбинација со зголемување на бројот на пехар клетки во тенкото црево. Исто така, беше откриено дека во развој на цревата под влијание на фактори се случува изрез реверзибилен процес станица морфогенеза, придружени со значително намалување на бројот на прогениторни клетки.

Во исто време, како возрасни, тело изрез фактори влијае на клетките без да влијае на процесот на морфогенеза. Основана е улогата на фактори како што се Math1, Ниши-1 и ngn3, кои се цели сигнализација патека изрез. Затворањето Math1, препишувачки фактор кој игра голема улога во диференцијација на нервните клетки е придружена со исчезнувањето на Paneth клетки и ентероендокрина пехар клетки се задржуваат само лимбичкиот или колонообразен ентероцитите.

Така, Mathl Тоа е главниот фактор потребни за формирање на населението на секреторни клетки. Се верува дека Mathl потиснати израз на друг транскрипција фактор - Ниши-1, кој исчезнува во популацијата на секреторни клетки, но продолжува да се произведува во раните фази на развој на лимбичкиот ентероцитите. Во лабораториските глувци со нокаут ген Ниши-1 е пронајден за зголемување на бројот на ендокрините клетки во стомакот и во панкреасот. Овој факт покажува дека Ниши-1 е инхибитор на населението на ендокрините клетки. Прогениторни клетки секреторни населението оригинално издадена како Math1 и транскрипција фактор Gfi1.

Потоа, постои формирање на две клеточни популации - ентероендокрина клетки, изразување на Gfi1 и ngn3, и клеточни линии, од кои потоа формирана Paneth клетки и пехар клетки кои произведуваат Math1, додека истовремено блокирање Gfi1 производи. Така, во согласност со современите концепти за сигнализација патека изрез, постапувајќи помеѓу соседните клетки се зголемува израз на Ниши фактор. За возврат, зголемување фактор Ниши придружени со потиснување на изразување на Math1, што доведува до трансформација на клетките во лимбичкиот ентероцитите. Во клетки со низок изразување на ХЕС Math1 засилена производи, што резултира во формирање на секреторен клеточна популација.

ентероендокрина клетки се карактеризира со експресија Gfi1, но производството Gfi1 престанува во популацијата на клетки, кои доведуваат до Paneth клетки и пехар клетки. Фактор хЕС-1, исто така, е потребно за формирање на ентероендокрина клетки на желудникот и панкреасот, како и за формирање на ентероендокрина клетки на тенкото црево. Фактор KLF4 е потребно за формирање на дебелото црево пехар клетки, но неговото присуство не е потребна во процесот на развој на слични клетки население од тенкото црево. Спротивно на тоа, отстранување на селективен аблација населението на желудник клетки Paneth клетки во тенкото црево нема ефект на други клеточни линии на тенкото црево.

Во неодамна објавениот, набљудување на интерес е опис на еден пациент со тешка ентероколитис, придружени со значителен недостаток на воспоставените Paneth клетки, пехар и ентероендокрина клетки. Оваа опсервација има впечатлива сличност со модел на transgenic глувци со бришење фактор Math1 а, кој исто така им недостасуваше сите три од овие клеточни популации. На молекуларната основа на дефект откриен во пациентот, а не е утврдена.

Последица на унитарниот хипотеза потеклото на епителните клетки беше предложено дека крипти содржат средно клетки, кои не се целосно на извршено во една одредена ќелија население. Neyrogenin-3 е потребна за процесот на диференцијација на стомакот ендокрините клетки. Глувци со нокаут ngn3 во герминативните клетки нема формирањето на ендокрините клетки во панкреасот или цревата, но сепак формирана ендокрините клетки на желудникот. Во овие глувци изрази Mathl. Ова дополнително покажува дека Math1 влијае ngn3. формирана ngn3 црево произведени во мал број на клетки се наоѓа во близина на база на криптата, што укажува на производ на овој фактор во раните фази на диференцијација.

очигледно, ngn3 произведени во матични клетки или нивните потомци - средно прогениторни клетки.

на Врз основа на анализа на клеточни популации Се покажа дека прогениторни клетки се разликуваат во ендокрините, а не да има таква функција клеточни линии. Овој факт покажува дека ngn3 првично изразени во прогениторни клетки кои се уште не влегле во неповратен процес на диференцијација во ендокрините клетки.

блок на клеточниот циклус тесно поврзан со терминална диференцијација на епителните клетки на дебелото црево, но механизмот на овој процес останува неистражен. Формулација c-myc контролирани WNT сигнален систем и претставува главен фактор во транзиција од ширење до диференцијација. Исто така, беше откриено дека системот на c-myc активира претходник клетки на цревата. Во исто време, бришење на генот c-myc придружена со привремено инхибиција на формирањето на крипти, но нема значително влијание врз подоцнежните развојни процеси. Во in vitro студиите имаат воспоставено вредност на две инхибитори на пролиферацијата на клетките - p21 и p27, но нивните селективен бришење фенотип не е придружено со промени во цревата in vivo. Можно е, постои тесна интеракција на бројни фактори од различни семејства, како и процесот останува предмет на понатамошни студии. Барај во цревата на регулаторни механизми развој е комплицирана од фактот дека диференцијацијата на лимбичкиот ентероцитите и Paneth клетки може да биде предизвикана од Rac1 фактор без блокирање на клеточното размножување.

Во лабораторија, на чело со Гордон, Студирал на експресијата на гените во прогениторни клетки, изолирани со користење на ласерски скалпел и клешти. Како лабораториски модел глувци биле користени во која се отстрани Paneth клетки со цел да се зголеми бројот на потенцијалните обесштетување матични клетки. Кога се обидува да воспостави гени, кои имаат најмногу големо влијание врз функцијата на матични клетки, беше откриен голем број на гени со зголемен или намален израз. Слична студија беше спроведена во врска со желудникот прогениторни клетки. Во студијата на епителни матични клетки, како на тенкото црево, и стомакот откриени неколку варијанти на молекуларни механизми и генска експресија шеми.

кога се споредуваат шеми на податоци на изразување шеми, основана во студијата на хематопоетски матични клетки, не можеше да најде заеднички гени. Ова може да се одрази на објективните тешкотии што се јавуваат при споредување на резултатите од различни студии, или покажуваат дека матичните клетки во различни ткива имаат индивидуални уникатни карактеристики. Не е јасно дали таму е збир на универзална "стеблото" или варијанти на генот имаат единствени експресијата на гените специфични за матични клетки во одредено ткиво.